Η πρώτη σύσκεψη των οπλαρχηγών, που επισφραγίστηκε με δοξολογία και ορκωμοσία, πραγματοποιήθηκε στη Λευκάδα τον Ιανουάριο του 1821. Εκεί αναφέρθηκε η 25^η Μαρτίου ως ημερομηνία της εξέγερσης. Παρόμοια τελετή έγινε παρουσία προκρίτων και οπλαρχηγών στη μονή του Οσίου Λουκά στη Βοιωτία, στα μέσα Μαρτίου του 1821.

Πρώτα εκδηλώθηκαν επαναστατικές ενέργειες στην Ανατολική Στερεά. Ο Πανουργιάς πολιόρκησε την πόλη των Σαλώνων (Άμφισσα) και την κατέλαβε με τη βοήθεια των κατοίκων του Γαλαξιδίου. Στη συνέχεια απελευθερώθηκαν και άλλες πόλεις και χωριά (Λιδωρίκι, Λιβαδιά, Αταλάντη, Θήβα), ενώ οι επαναστάτες έφτασαν μέχρι την Αθήνα περιορίζοντας τους Τούρκους στην Ακρόπολη.

Αλλά και η Χαλκίδα έπεσε στα χέρια των εξεγερμένων Ελλήνων, με την επέμβαση του Υδραίου πλοιάρχου Αντωνίου Κριεζή, ο οποίος από το καράβι του κανονιοβόλησε με επιτυχία τους Τούρκους υπερασπιστές της πόλης.

Λίγο αργότερα επαναστάτησε και η Δυτική Στερεά. Οι Έλληνες κατάφεραν να κυριεύσουν το Βραχώρι (Αγρίνιο), το Αιτωλικό και το Μεσολόγγι. Εκεί έφτασε σύντομα ο Φαναριώτης πολιτικός Αλέξανδρος Μαυροκορδάτος, για να βοηθήσει στον Αγώνα.

Για να καταπνίξει την επαναστατική δραστηριότητα, ο Χουρσίτ Πασάς έστειλε από τα Ιωάννινα τους πασάδες Κιοσέ Μεχμέτ και Ομέρ Βρυώνη. Τον πολυάριθμο οθωμανικό στρατό περίμεναν στην Ηράκλεια και στις γέφυρες του Γοργοποτάμου και της Αλαμάνας οι οπλαρχηγοί Πανουργιάς, Ιωάννης Δυοβουνιώτης και Αθανάσιος Διάκος. Στις 23 Απριλίου του 1821 οι Τούρκοι εκδίωξαν τους υπερασπιστές των δύο πρώτων θέσεων, τραυματίζοντας σοβαρά τον Πανουργιά και σκοτώνοντας τον συμπολεμιστή του Ησαΐα, επίσκοπο των Σαλώνων (Άμφισσα). Έπειτα ενωμένοι στράφηκαν εναντίον των υπερασπιστών της Αλαμάνας.

Μετά από σκληρή μάχη, οι ελληνικές δυνάμεις οπισθοχώρησαν προς το όρος Καλλίδρομο, σε ύψωμα του οποίου βρισκόταν το επιτελείο του αρχηγού των αγωνιστών της Ανατολικής Στερεάς Ελλάδας, Αθανάσιου Διάκου. Παρόλο που ο Διάκος ειδοποιήθηκε να εγκαταλείψει τη θέση του, αυτός συνέχισε να πολεμά. Τραυματίστηκε όμως και πιάστηκε αιχμάλωτος. Εκτιμώντας την ανδρεία του ο Ομέρ Βρυώνης, του πρότεινε να του χαρίσει τη ζωή με αντάλλαγμα να προσχωρήσει στον στρατό του. Ο Διάκος αρνήθηκε και θανατώθηκε με φρικτό τρόπο.

Η θυσία του νεαρού οπλαρχηγού έδειξε ότι η Επανάσταση του 1821 δεν ήταν μια απλή εξέγερση, αλλά αποφασιστικός αγώνας για την αποτίναξη του οθωμανικού ζυγού. Επιπλέον ενέπνευσε τους Έλληνες αγωνιστές, που πήραν εκδίκηση για τον θάνατο του αντιμετωπίζοντας με επιτυχία τους Οθωμανούς στο χάνι της Γραβιάς στις 8 Μαΐου του 1821.

Ο παλιός αρματολός της περιοχής Οδυσσέας Ανδρούτσος κλείστηκε στο χάνι με 118 άνδρες, ενώ οι οπλαρχηγοί Πανουργιάς και Δυοβουνιώτης οχυρώθηκαν στα γύρω υψώματα. Κατά τη διάρκεια της σύγκρουσης οι οχυρωμένοι στα υψώματα γρήγορα οπισθοχώρησαν. Όχι όμως και οι πολεμιστές στο χάνι, που συνέχισαν να αποκρούουν τις τουρκικές επιθέσεις.

Η μάχη σταμάτησε το βράδυ, με μεγάλες απώλειες για το οθωμανικό στράτευμα. Οι Τούρκοι είχαν χάσει περισσότερους από 800 στρατιώτες ενώ οι Έλληνες μόνο 6. Λίγο πριν ξημερώσει κι ενώ ο Ομέρ Βρυώνης περίμενε να έρθουν κανόνια από τη Λαμία, ο Ανδρούτσος και οι άνδρες του επιχείρησαν έξοδο και κατάφεραν να περάσουν ανάμεσα από τους Τούρκους, χωρίς να γίνουν αντιληπτοί.

Η μάχη στο χάνι της Γραβιάς ανέκοψε την πορεία του οθωμανικού στρατού προς την Πελοπόννησο και τόνωσε το ηθικό των εξεγερμένων Ελλήνων, παραμερίζοντας τους δισταγμούς που είχαν σχετικά με την έναρξη του Αγώνα σε ολόκληρη τη Στερεά Ελλάδα.